《自然》:首次绘出治疗抑郁症药物神秘靶点结
时间:2017-12-07

  “自然”:首次为神经目标结构画了一个治疗抑郁症的药物 - 新闻 - 科学网

  抗抑郁药的发展和新进展。在国际学术期刊Nature上发表的一项研究表明,抗抑郁药的神秘目标结构被发现,预测可达31岁。

  抑郁症和频繁的自杀常常使疾病更加神秘和可怕。据“中国青年报”4月6日报道,中国大约有9000万抑郁症患者。其中只有三分之一有医疗记录和病历。每年患者的数量也增加10%。

  5-羟色胺转运体,一种结合抗抑郁药S-西酞普兰(a)和帕罗西汀(b)的血清素转运蛋白。

  5-羟色胺转运体是血清素转运体,是最常用的抗抑郁药物之一(如果药物是箭头,目标是药物发挥其治疗作用所需的物质之一)。当这种蛋白质的活性受到抑制时,患者脑突触中5-羟色胺水平会增加,患者的抑郁和焦虑症状往往得到改善。

  然而,SERT蛋白的分子结构还不为人所知,人们不知道相关药物的作用机制。

  4月7日,“自然”首次在线发表了人类SERT蛋白分子结构的“人血清素转运蛋白的X射线结构和机理”一文,分辨率高达3.15埃(1埃等于10 ^ ( - 10)m)。

  这项研究由美国霍华德·休斯医学研究所研究人员Eric Gouaux领导的一个研究小组进行。

  抗抑郁药抑制血清素转运蛋白的活性。

  S-西酞普兰和帕罗西汀是临床上最常用的两种抗抑郁药。研究人员首次发现这两种药物竞争性结合SERT蛋白的活性位点底物结合位点,直接阻断血清素与蛋白质的结合,抑制蛋白质的活性。

  另外,研究人员还首次证实了31年的预测。

  在1985年,Per Plenge和Erling T.Mellerup发表的论文指出,除了底物结合位点之外,SERT蛋白还具有变构位点。当这个变构位点被占据时,SERT蛋白质的活性被改变并被激活或被抑制。

  由Eric Quoco领导的团队首先通过X射线晶体学观察到了SERT蛋白的变构位点。

  他们发现S-西酞普兰除了能够与SERT蛋白的活性位点结合之外,还与SERT蛋白的变构位点松散结合,将其锁定在向外开放的形状中。然而,帕罗西汀仅与SERT蛋白的活性位点结合。

  这就解释了为什么S-citalopram可以在临床实践中表现更好。

  埃里克·古洛(Eric Gurow)等人在文章中预测,未来人们可能会发现一系列小分子化合物,通过结合SERT蛋白的变构位点来激活或抑制SERT的活性。

  早些时候,在2005年和2013年,由Eric Quoc领导的小组带领小组分析了dDAT的分子结构,dDAT是一种名为LeuT和果蝇的细菌蛋白质。

  研究小组发现,在活性中心,人类SERT蛋白和果实在结构相似性上飞行的蛋白质类型相同,但在变构位点,两者完全不同。

  Nature还发表了一篇关于美国杜克大学医学中心教授Marc G. Caron和哥本哈根大学教授Ulrik Gether的评论。

  他们认为,Eric Guriao等人首先发现的SERT的详细分子结构,尤其是变构位点的发现,是一种有助于开发更具体和更具治疗性的抗抑郁药和其他疾病的药物,提供了无与伦比的机会。膜蛋白具有变构位点,可能超出人们常见的想象。目前,在变构部位结构中已经鉴定了24种以上的神经递质受体,并且已经开发了一些用于治疗疾病的神经递质受体。

  他们也解释了为什么很难解释SERT蛋白的分子结构。首先,X射线晶体学需要大量的高纯度蛋白质。其次,SERT蛋白是一种巨大的膜蛋白,有600多个氨基酸残基,12个穿过细胞膜。 (原题:90万抑郁症患者迎来新的进展:第一时间治疗药物的神秘目标结构)

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