临床试验显示新方法对抵抗常规癌症或有效
时间:2017-12-08

  临床试验显示新方法抵抗传统癌症或有效 - News - Science

  图片来源:Brendan Monroe

  高尔曼律师事务所首例确诊的肿瘤是脖子左侧的一个小黑色素瘤,医生在取出肿瘤后向他保证癌症得到治愈。

  然而八年后,医生在1998年的例行体检中发现戈尔曼腹部肿块,黑色素瘤扩散到肝脏,肿瘤已经缠绕在下腔静脉周围,无法手术切除。晚期黑色素瘤患者通常在确诊后6至10个月。戈尔曼的妹妹告诉他,美国科罗拉多州的一家医院正在使用白细胞介素-2(IL-2)来化疗黑色素瘤,所以他想试一试。

  IL-2是T细胞在免疫应答中产生的蛋白质。高剂量的IL-2的摄入可以使T细胞快速运行,更容易识别和攻击癌细胞。戈尔曼治愈了,15年后没有任何癌症复发的迹象。他说:医生说我的免疫系统很聪明。我只觉得很幸运。

  这种拯救戈尔曼生命的药物是美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一个启动免疫系统治疗癌症的药物(免疫治疗技术),1992年,IL-2被批准后,研究人员和制药公司多年来一直试图开发新的免疫疗法,但从未成功进行过临床试验。

  情况似乎逆转了。过去五年的临床试验的成功表明,新一代的方法可能对常规治疗的癌症有效。分析人士预测,未来10年,60%的晚期癌症患者将使用免疫疗法,市场规模达到350亿美元。 Jounce Therapeutics公司首席执行官Cary Pfeffer表示:这有点疯狂。该地区变得如此拥挤。

  然而,使用早期药物的经验已经引起了许多研究人员和临床医生的极度小心。尽管IL-2可能引起神经损伤,但只有约6%的黑色素瘤患者可以完全缓解症状,并且有2%的受体因治疗而死亡。目前研究人员正在寻找方法来改善治愈数量并降低副作用的风险。 Jounce公司首席医疗官Robert Tepper说:“免疫系统非常强大,无论好坏。

  抑制检查点蛋白质

  100多年来,研究人员一直在寻找疫苗来警告免疫系统对抗癌细胞,但是这些努力大部分都失败了:FDA唯一批准的用于前列腺癌的癌症治疗疫苗是复杂而昂贵的。是否真的会让病人受益。

  2011年,事情出现了,FDA批准了一种新型的免疫治疗药物。 Yervoy抑制检查点蛋白CTLA-4,这是一种正常阻断T细胞活化的蛋白质,是通向免疫系统的门户。这些蛋白质抑制细胞攻击正常组织。当Yervoy抑制CTLA-4时,T细胞可自由地攻击肿瘤。

  像IL-2一样,Yervoy可以给予长期的回应。德克萨斯州大学安德森癌症中心的癌症免疫学家James Allison说,一些最初的实验已经缓解了13年,但临床治愈率只有8%。尽管Yervoy可以唤醒T细胞对付癌症,但它们有时会攻击健康组织。然而,Yervoy的潜力在于其限制蛋白质水平的能力,促使研究人员开始寻找其他可能的靶蛋白,在Yervoy获得批准后,一些研究人员开始锁定PD-1,一些癌症使用该检查点蛋白灭活肿瘤周围的T细胞。

  由于PD-1与CTLA-4不同,它可以直接与癌细胞相互作用,抑制剂可能更有效,毒性更小。由纽约Bristol-Myers Squibb生产的PD-1抑制剂Nivolumab减少了28%的晚期黑素瘤患者的肿瘤。 FDA最迟将在2015年初决定是否批准使用Nivolumab。 PD-1抑制剂的副作用很小。许多病人会问,医生,你给我用药吗?洛杉矶加利福尼亚大学的黑色素瘤专家Antoni Ribas说,肿瘤已经慢慢消失了。

  研究人员希望进一步推动免疫治疗。纽约纪念斯隆凯特林癌症中心的肿瘤学家和肿瘤研究员Michael Postow说:“我们希望获得比目前更高的性能,其他检查点蛋白的抑制剂正在逐渐进入临床试验阶段。

  还有一些患者面临如何吸引T细胞攻击肿瘤的挑战。 PD-1抑制剂不能做到这一点。位于南卡罗来纳州的罗氏子公司基因泰克(Genentech)的免疫疗法负责人丹尼尔·陈(Daniel Chen)表示,PD-1只能抑制已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚。有些患者似乎没有免疫反应,所以我们需要添加一些产生反应的东西。

  Postow说,吸引T细胞的关键是联合治疗形成一个发炎的肿瘤。例如,辐射可以破坏癌细胞并释放抗原。在另一种疗法中,研究人员用含有由肿瘤细胞过度表达的蛋白质的疫苗激活免疫系统。新泽西州Celldex Therapeutics公司首席执行官安东尼•马鲁奇(Anthony Marucci)表示:“未来显然需要结合使用这些疗法。

  水平抑制剂还可以与称为T细胞过继转移疗法的免疫疗法组合。这是一个个性化的治疗,医生将患者的T细胞分离出来,挑出对癌症有反应的细胞,然后使T细胞增殖,然后使用IL-2和其他分子刺激它们,然后再回到血液中。由马里兰州国立癌症研究所的癌症免疫学家史蒂文·罗森伯格(Steven Rosenberg)领导的这项治疗试验,导致半数接受治疗的晚期黑色素瘤患者肿瘤缩小,20%恢复。

  预计一种新的T细胞转移疗法可以治疗其他癌症。然而,技术挑战限制了T细胞转移疗法的发展。迄今为止,只有少数学术医疗中心已经完成实验。得到初步结果后,我们被黑色素瘤患者包围。但是我们不能治疗所有在这里的病人。罗森伯格说。

  研究人员从一开始就简化和规范了合作协议,治疗白血病的显着成果吸引了众多的工业投资者。诺华在新泽西州购买了一套仪器,用于处理从美国病人身上提取的T细胞。该设备将成为诺华扩大其临床试验计划的关键,小公司也必须效仿。

  真正的目标

  T细胞过继转移疗法的另一个主要挑战是寻找扩大治疗范围的新分子目标。这种方法在影响B细胞的白血病和其他癌症中效果很好,因为研究人员可以设计T细胞来攻击仅在B细胞中发现的CD19蛋白。虽然这种治疗方法可以同时清除癌细胞和健康B细胞,但患者可以相对容易地忍受其副作用。然而,找到一个固定的肿瘤的目标是非常困难的。它不如液体肿瘤一样均匀。这是一个主要的限制。里巴斯说,我们都对CD19感到兴奋,但目前还不清楚下一个目标是什么。

  研究人员正在寻找来自基因表达数据库的最佳候选人。然而,刺激对特定蛋白质的免疫应答是危险的:几年前,四名患者死于T细胞攻击,表达MAGE-A3的细胞。

  为了应对这些死亡事件,英国免疫疗法公司ImmunoCore开发了新的生物信息学技术,以寻找可在正常组织中表达的任何可能的T细胞靶标。该公司还在三维细胞培养环境中开始初步安全性测试,为不同的癌症找到20多种可能的目标。

  迄今为止,研究人员已经集中在黑色素瘤和肾癌,因为他们在早期试验中对免疫治疗反应最好。匹兹堡大学癌症研究员丽莎·巴特菲尔德(Lisa Butterfield)说,包括肝癌在内的一些癌症仍然对免疫治疗构成挑战。肝脏处理血液中的病原体和抗原,仔细控制免疫系统以避免对正常细胞的反应。乳腺癌,结肠癌,胰腺癌和卵巢癌也特别擅长抑制免疫细胞。联合治疗可以提供避免这些限制的方法。

  联合治疗也拯救了癌症疫苗的概念。 MD Anderson癌症中心的研究人员Willem Overwijk博士表示,疫苗测试可能与其他免疫疗法协同工作,尽管目前的表现一直不佳。

  经过这么多年令人失望的结果,免疫疗法逐渐带来了越来越多的希望。戈尔曼痊愈后,再次向黑色素瘤支持小组的朋友们哀悼。但几年前,他终于听到了好消息:一位好友在使用Yervoy后,完全缓解了自己的症状。戈尔曼每两年进行一次健康检查,看是否有新的肿瘤发展。现在,他不再像以前那样担心癌症复发了。他说:我现在身体很好。我的免疫系统受到控制。 (苗妮)

  “中国科学”(2014-04-10第3版国际)

  自然报告(英文)